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在神经科学领域，研究者长期面临一个瓶颈：虽然现有技术能够监测神经元发出的电信号（输出），却难以直接观测神经元接收的化学信号（输入）。
这就像只能通过听一个人说的话来猜测他的想法，却无法得知他听到了什么、是什么影响了他的回答。这种对突触输入信号接收与整合过程的不可见性，一直限制着我们对大脑信息处理根本机制的理解。
(来源：Nano Banana Pro)
12 月 23 日，针对这一问题，来自艾伦研究所（Allen Institute）和霍华德·休斯医学研究所（HHMI）珍利亚研究园区的联合团队，在 Nature Methods 期刊上发表了一项具有里程碑意义的成果。
他们成功研发出第四代遗传编码谷氨酸指示剂——iGluSnFR4。
（来源：Nature Methods）
这是一种新型的蛋白质传感器。使用它，如同为大脑植入了一套高灵敏度的“窃听装置”，使科学家首次能清晰、实时地捕捉神经元接收信息的瞬间，并且看清关键的谷氨酸化学信号。
由于谷氨酸信号传递的紊乱是阿尔茨海默病、精神分裂症等神经系统疾病的核心环节之一。这一突破对于它们的病理分析有着巨大帮助。
在此之前，神经科学研究主要依赖钙离子指示剂或电压指示剂来记录神经活动。这些工具虽然强大，但它们捕捉的往往是神经元整合信息后的“结果”——即动作电位或与之相关的钙涌流。
然而，大脑的计算核心其实在于“过程”。数以千计的突触前神经元释放神经递质谷氨酸，这些化学信号跨越突触间隙，作用于突触后膜，经过极其复杂的非线性整合，最终才决定了一个神经元是否放电。
在这个微观尺度上，旧有的技术显得捉襟见肘：要么反应太慢，无法分辨快速连续的信号；要么灵敏度太低，淹没在背景噪音中；要么因为过快的光漂白，标记了荧光蛋白的神经元随着激光照射，产生损耗变暗，而无法进行长时程观测。
为了攻克“看得慢”又“看不清”的两大难题，由卡斯帕·波德戈尔斯基（Kaspar Podgorski）博士和杰里米·哈塞曼（Jeremy Hasseman）博士领导的团队，对早期的谷氨酸传感器进行了彻底的基因工程改造。
研究团队不再追求一个全能的传感器，而是主动设计出具有不同性能侧重点的专用工具。由于传感器的速度（结合与释放谷氨酸的快慢）和灵敏度（信号亮度）在分子结构上往往此消彼长。
于是，他们采用了组合突变筛选策略，像系统性地调整钟表的齿轮一样，对蛋白质中影响其动力学特性的关键区域进行了数千种基因改造，并在培养皿中逐一测试这些变体的性能。
最终，他们锁定了两款性能迥异但互补的核心工具：iGluSnFR4f 和 iGluSnFR4s。
这里的后缀“f”代表快速（fast），而“s”代表慢速（slow）。
（来源 ：论文）
iGluSnFR4f 是为了极致的速度而生，它的失活时间常数仅为 26 毫秒。在小鼠的初级视觉皮层实验中，研究人员利用双光子显微镜观察到，当小鼠受到视觉刺激时，这款传感器能够以极高的时间分辨率，清晰地分辨出单个突触上连续发生的谷氨酸释放事件。
即使是在以 100 赫兹的高频进行连续成像时，它依然能保持清晰的信号轨迹，没有出现信号混叠。对于那些需要研究神经编码精确时间特性的实验来说，这无疑是一把锋利的手术刀。
相比之下，iGluSnFR4s则走了一条不同的路线。它的失活时间较长，约为 153 毫秒，这使得它能够整合更多的光子，从而产生更明亮的荧光信号。
这种高灵敏度使其成为观测微弱信号或进行大范围群体记录的理想选择。
在针对腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元的研究中，科学家利用光纤光度法（Fiber Photometry）配合 iGluSnFR4s，成功记录到了与奖赏行为高度相关的群体谷氨酸信号波动。
其实验数据显示，其信噪比是上一代传感器 iGluSnFR3 的数倍，这意味着研究者可以用更低的光功率获得更清晰的数据，极大地降低了光毒性对脑组织的损伤。
这项技术让“看不见”变成了“清晰可见”。
在显微镜下，这些被标记的神经元树突棘不再是静止的结构，而是随着信息的流入闪烁着光芒，如同夜空中的点点繁星。
艾伦研究所的波德戈尔斯基博士用一个生动的比喻描述这一突破：“以前，我们就像在读一本单词被完全打乱的书，根本无法理解句子的结构和含义。现在，我们终于把单词之间的连接线画了出来，理解了它们排列的顺序，也就读懂了大脑原本想要表达的故事。”
为了验证这套工具在活体动物中的实际效能，研究团队在小鼠的触须桶状皮层（Barrel Cortex）进行了一系列严苛的测试。
众所周知，啮齿类动物通过快速摆动触须来感知世界，这种感官输入的频率极高，对传感器的响应速度提出了巨大挑战。实验结果显示，iGluSnFR4f 展现出了惊人的动态捕捉能力。
当小鼠自由挥动触须触碰物体时，传感器精准地记录下了每一次触碰引发的谷氨酸释放，即便是间隔极短的连续触碰也能被清晰区分。而在过去，这类高频信号往往会被旧型传感器模糊成一团无法解析的持续光斑。
图 | 小鼠视觉皮层中iGluSnFR4的表征 （来源：论文）
更令人兴奋的是，这项技术揭示了大脑处理信息时的空间特异性。在视觉皮层的实验中，研究人员发现，同一根树突上的不同棘突（Spine）会对不同方向的运动光栅产生反应。
得益于新工具的高信噪比和低背景噪音，科学家们不仅能看到哪些棘突在活跃，还能精确定位它们的空间分布，甚至观察到相邻突触之间是如何保持功能独立的。这种在单突触分辨率下进行的“功能性连接组学”研究，在此前几乎是不可想象的。
当然，从实验室的培养皿到复杂的活体大脑，每一步跨越都充满了挑战。研发团队在筛选过程中不仅要考虑传感器的亮度与速度，还要兼顾其在膜表面的表达水平以及对正常生理过程的干扰。
他们发现，通过引入特定的膜定位序列（如NGR序列），可以将这些传感器更精准地锚定在突触后膜的表面，直接面对突触间隙中释放的谷氨酸洪流。这种分子层面的精巧设计，确保了传感器既能敏锐捕捉信号，又不会因为过度抢占受体而影响神经元正常的突触传递。
这一工具的问世，其影响远不止于基础神经科学领域。对于药物研发而言，它提供了一个全新的筛选平台。许多神经精神类疾病，如抑郁症、自闭症和癫痫，都被认为与谷氨酸信号系统的失调有关。
过去，药企在筛选新药时，往往只能通过观察细胞死亡率或整体电生理变化来评估药效，这些指标既宏观又滞后。
而现在，利用 iGluSnFR4，研发人员可以直接观察药物分子如何影响突触层面的谷氨酸传递效率。这就配备了一副高倍望远镜，让他们能直接看到药物是否击中了靶心。
参考资料
论文地址：10.1038/s41592-025-02965-z
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